La Mercedes-Benz Classe S W221 lancée en `2005` corrige une partie de l'image fragile de la W220 avec une carrosserie plus imposante, un habitacle mieux fini et une électronique mieux intégrée. Elle installe la vision nocturne, PRE-SAFE, Distronic Plus selon versions et un niveau de confort qui la place face à la BMW Série 7 E65 puis F01, l'Audi A8 D3 et la Lexus LS. Pour le propriétaire d'une Mercedes-Benz Classe S W221 de première phase `2005-2009`, l'entretien doit rester préventif. Ce n'est pas une simple berline robuste : suspension pneumatique ou hydraulique, 7G-Tronic, COMAND, batteries, sièges et modules de confort vieillissent avec le kilométrage et l'immobilisation.